三阴性乳腺癌化疗和PD-L1联合阻断的独特细胞机制（文献）

该文献基于单细胞数据，从肿瘤治疗角度，结合实验发现肥大细胞是增强ICB治疗效果。

摘要

免疫检查点阻断(ICB)与化疗相结合显示了治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的前景，尽管其机制仍不完全清楚。在这里，我们整合了已发表的和新的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，以研究接受紫杉醇(PTX)、纳布-紫杉醇(纳布-PTX)以及它们与抗PD-L1抗体阿替佐单抗(ATZ)联合治疗的三阴性乳腺癌患者的肿瘤免疫微环境(TIME)。与ATZ加PTX相比，ATZ加纳布-PTX重组了TCF7+干细胞样效应记忆CD8+ T细胞(Tsem)和CD4+ T滤泡辅助(Tfh)细胞。与PTX不同，纳米紫杉醇还重塑了髓样细胞，扩大了肥大细胞和促炎巨噬细胞。我们在人类三阴性乳腺癌和鼠模型中的分析强调了肥大细胞在协调抗肿瘤免疫反应中的关键作用，可能是通过促进T和B细胞的募集和活化。体内实验证明，激活肥大细胞与PD-L1阻断一起减弱了三阴性乳腺癌进展，表明肥大细胞是增强ICB治疗效果的有希望的辅助物。

讨论

在这项研究中，作者检查了免疫细胞动力学及其与临床反应的关联。我们扩展了 Pi 和 Ti 分析28到更多样化的队列，纳入新的治疗方法和临床结果以获得更广泛的适用性。CXCL13T 细胞在对 PTX+ATZ 的良好反应中起关键作用，+28而在这个扩展的数据集中发现了异质子集。CD8-CXCL13 包含 4 个 Tex 亚群，而 CD4-CXCL13 包含 5 个亚群，包括 3 个 Tfh 和 2 个 Tex 亚群。Nab-PTX+ATZ 将功能性 CD8 T 细胞从耗竭转变为干细胞样效应记忆表型，将功能性 CD4 T 细胞转变为具有干细胞样特征的 Tfh 状态，这与最近的一项研究一致，确定 CD8 PD-1 TCF-1 T 细胞是 TNBC 免疫治疗反应的预测因子。+++++55Nab-PTX+ATZ 还减少了 Treg 和抑制性巨噬细胞，同时阻止 cDC1 和 cDC2 转变为免疫调节状态。这些发现表明 Nab-PTX+ATZ 促进了强大而持续的 T 细胞反应。相比之下，PTX+ATZ 的反应者表现出 CD8 Tex 和 CD4 Tfh 增加，以及 Treg 和抑制性巨噬细胞升高，这可能解释了有限的临床疗效。值得注意的是，我们专注于免疫细胞动力学并强调这些方案的免疫学作用，而不是直接比较 Nab-PTX+ATZ 和 PTX+ATZ 之间的临床结果。未来的研究应在临床环境中比较这些治疗方法。++

肥大细胞通常与过敏反应有关，也参与各种肿瘤，包括 TNBC。41,42,43,44,56肥大细胞通常被视为促癌细胞，释放促进肿瘤血管形成和侵袭性的血管生成化合物，而较高水平的肥大细胞浸润与较差的生存率有关。46,57,58,59,60然而，研究还表明，瘤内肥大细胞可以防止癌症复发，并与更好的预后相关。61,62在这项研究中，我们发现 Nab-PTX 有效处理后肥大细胞表现出显着增加，肥大细胞升高与 Tn、Tsem 和 Tfh 以及 Bn、Bmem、cDC1 和促炎巨噬细胞增加有关。重要的是，我们的小鼠模型数据表明，肥大细胞活化与抗 PD-L1 联合导致肿瘤抑制，与 Nab-PTX+ATZ 的效果相当。肥大细胞活化可能通过增加 T 细胞和 B 细胞库来重塑免疫景观，而抗 PD-L1 减轻了免疫细胞功能障碍，表明存在调节 TME 的潜在协同策略。

在临床上，我们的研究结果表明，开发增强肥大细胞活化或浸润的药物可以增强 TNBC 的抗肿瘤免疫力。将肥大细胞调节剂与现有的免疫疗法（如 ICB）相结合，可能会产生协同效应。识别与肥大细胞活性相关的生物标志物也有助于患者分层，确保量身定制的治疗。然而，将这些发现转化为临床实践带来了挑战。首先，肥大细胞在调节免疫、肿瘤和基质细胞中的多方面作用需要进一步研究。其次，了解它们在肿瘤类型中的功能多样性至关重要。最后，激活肥大细胞可能会导致不良反应，例如过敏反应，因此需要在临床前模型中进行彻底的安全性评估，以便在临床试验之前确定明确的治疗窗口。

参考文献：

Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer - PubMed