【单倍型理解及计算系列之一】单倍型基本概念以及检测原理
单倍型基本概念以及检测原理
单倍型是什么
问题一：如何理解单倍型，单倍型的定义是什么：
简化理解：SNP倾向于一起遗传，而不是随机分配。单倍型则是这些区域内SNP的组合形式。检测LD block的主要目的是识别这些区域，从而简化遗传分析，比如通过选择标签SNP（tag SNP）来代表整个区块，减少需要分析的SNP数量。
Deepseek:
单倍型（haplotype）是遗传学中的重要概念，通常指的是一组在同一染色体上相邻的等位基因或遗传标记的组合，这些组合倾向于一起遗传给后代。这可能是因为它们位于同一染色体区域，重组事件较少，导致连锁不平衡。
单倍型（haplotype）是遗传学中的重要概念，通常指的是一组在同一染色体上相邻的等位基因或遗传标记的组合，这些组合倾向于一起遗传给后代。这可能是因为它们位于同一染色体区域，重组事件较少，导致连锁不平衡。
注意区分单倍型和基因型的区别。基因型指个体所有染色体上的等位组合，而单倍型特指一条染色体上的组合。这部分可能需要用例子来说明，比如二倍体生物中，每个基因位点有两个等位，单倍型则指单个染色体上的等位序列。
单倍型（Haplotype）的定义
单倍型（Haplotype） 是指位于 同一染色体上的一组紧密连锁的遗传变异（如 SNPs、Indels 等）的特定组合，这些变异在遗传过程中倾向于 共同传递给后代（即表现出连锁不平衡）。简单来说，单倍型是染色体上相邻遗传变异的“组合模式”。
核心理解
- 遗传背景
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人类是二倍体生物，每个体细胞有 两套染色体（分别来自父母）。
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单倍型特指一条染色体（父源或母源）上的遗传变异组合，而 基因型（Genotype） 是两套染色体上同一位置等位的组合。
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示例：
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基因型：某 SNP 位置为
A/T（一个等位来自父亲，另一个来自母亲）。 -
单倍型：父源染色体上的多个 SNPs 组合为
A-G-C-T，母源为T-C-G-A。
- 连锁不平衡（LD）的体现
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若多个遗传变异之间 LD 值高（如 D’ > 0.8），它们在群体中倾向于 以固定组合（单倍型）共同出现。
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重组事件少：染色体区域重组率低时，单倍型可长期保持稳定。
- 单倍型块（Haplotype Block）
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基因组中由强 LD 定义的连续区域，内部变异高度相关，单倍型种类有限。
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意义：减少需要分析的变异数量（通过选择 Tag SNP 代表整个块,单倍型与SNP的关系，选择某些SNP作为标签SNP）。
框选的就是标签SNP代表整个块，，通常在连锁不平衡（LD）较高的区域形成。
单倍型的实际应用
- 疾病关联研究（GWAS）
- 通过单倍型分析，定位与疾病关联的遗传区域（即使致病 SNP 未被直接检测，其所在单倍型可提示关联信号）。
- 群体遗传学
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分析群体历史（如迁徙、瓶颈效应）：单倍型多样性反映群体遗传结构。
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检测自然选择：某些单倍型在群体中频率异常高（正向选择）或低（负向选择）。
- 药物基因组学
- 基因单倍型可能影响药物代谢（如 CYP450 酶的单倍型与药物反应差异相关）。
单倍型 vs 基因型
| 特征 | 单倍型（Haplotype） | 基因型（Genotype） |
|----------------|--------------------------------|----------------------------------|
| 定义 | 一条染色体上的变异组合 | 个体所有染色体上等位的组合 |
| 遗传单位 | 染色体片段（物理连续） | 单个位点的等位组合（如 SNP 的 A/T） |
| 分析方法 | 需要分型（如家系数据或统计推断） | 直接通过测序或芯片获得 |
| 应用场景 | 连锁分析、进化研究 | 关联分析、个体表型预测 |
如何确定单倍型？
- 实验方法
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家系分析：通过父母和子代的基因型推断单倍型。
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单分子测序：长读长测序（如 PacBio）直接获取单条染色体的序列。
- 统计推断
- 使用软件（如 PHASE、SHAPEIT）基于群体 LD 模式，从基因型数据中推测单倍型。
单倍型分析的意义
- 提高统计效力
单倍型可整合多个 SNPs 的信息，增强对微弱关联信号的检测能力。
示例：若致病突变未被分型，但其所在单倍型被检测到与疾病相关。
- 揭示功能变异
单倍型中的特定变异组合可能共同影响基因表达（如增强子-启动子相互作用）。
- 进化研究
单倍型共享模式可追溯群体扩张、迁徙或选择事件。
总结
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单倍型是染色体上紧密连锁变异的组合，反映遗传变异的共遗传特性。
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理解单倍型有助于解析复杂性状的遗传基础、优化基因定位策略，并揭示群体演化历史。
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实际分析中，常通过 LD 分析 和 单倍型块划分 简化基因组复杂性（如用 Tag SNP 代表单倍型）。